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引言延年益寿是人类亘古不变的追求。从古代君王寻求长生不老药的故事，到今天，科学家使用干细胞重编，将老化的小鼠变成年轻的小鼠。我们对衰老的理解，随着科学的发展，越来越深刻。现如今，科学家发现老化与代谢的改变息息相关，并将代谢改变机制归纳为九大类。下面，就让我们一起来探究一下衰老本质的九个标志和延长寿命的可行性策略吧！
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撰写｜ChenDuRDN,LD,CNSC
校稿｜HaoranPHD编审｜XinyinPHD,RD
设计｜Fay
文章纲要
从机理的角度看衰老的九大标志
四种干预手段帮助我们抵抗衰老
衰老九大标志▲图1｜衰老的九大特征[26]
图片来源｜Cell.Jun6;(6):-.
基因的不稳定性GenomicInstability
可能导致代谢的改变，从而加速细胞衰老和有机体衰老[1,2]。
端粒减少TelomereAttrition
端粒磨损可以导致代谢变化，包括线粒体功能障碍，干细胞衰竭，和细胞间通讯的变化，从而影响老化的速度以及程度[3,4]。
表观遗传改变EpigeneticAlterations
表观遗传性状受到后天因素（生活环境，个人习惯等）的影响，可以显著改变一个人及其下一代的的衰老轨迹[5]。（点击阅读??《肥胖，是如何被“遗传”的？》）因此，有望通过后天的适当干预，来改变表观遗传性状，从而减少各类疾病风险和延年益寿。
蛋白质稳态的丧失LossofProteostasis
衰老以及各种神经退化类疾病（如老年痴呆，亨廷顿舞蹈病等）多与蛋白质内稳态受损相关[6]。这种内稳态一旦打破，就会触发细胞的适应性变化，造成细胞的凋亡。现在的热门研究领域之一，就是通过防止年龄相关的蛋白质变性，来治疗疾病和延长寿命[6-8]。
营养感测失调DeregulatedNutrientSensing
衰老和代谢疾病的产生与营养传感器(例如AMPK和sirtuin)的调节息息相关[9]。在一般情况下，营养传感器会随着衰老而下调，但是，通过干预手段，如热量限制（下文有详细阐述），可以上调营养传感器，从而延长寿命[10]。
线粒体功能障碍MitochondrialDysfunction
人类衰老与线粒体功能障碍也有一定的关联。这种现象也可归结于NAD+（由维生素B3转化而来）可用性的降低，由此引起SIRT1的功能性损伤造成的[11]。
细胞衰老CellularSenescence
现有体外和体内实验证据表明，细胞衰老（定义为：细胞的增殖和分化能力逐渐衰退的变化过程），与糖，脂类的代谢改变密切相关[12,13]。
干细胞衰竭StemCellExhaustion
干细胞功能的随着老化逐渐下降，在干细胞功能下降的情况下，许多上述老化的特征会单独或同时出现，因此干细胞衰竭也与代谢改变密切相关。目前科学家们，正在研究如何通过对干细胞重编（StemCellReprogramming）的方式，来调整代谢，从而延长生物体的寿命。这一方向的研究已经取得了一定的成果[14]。
细胞间通讯改变AlteredIntracellularCommunication
年龄相关的代谢改变与细胞间通讯也会相互影响，其中涉及多种复杂过程，包括神经内分泌信号传导，炎症和昼夜节律的调节。通过营养干预，可以调节细胞间的通讯，使其变得高效，从而防止了伴随年龄增长的功能性衰减。
代谢干预以提高长寿在了解老龄化的主要机制之后，问题是我们如何能够对抗衰老？基于以上提及的九大衰老标志，科学家已经提出了许多通过改变代谢来增加寿命的方法，其中包括卡路里限制，蛋白质和氨基酸限制，热量限制模拟，抑制营养信号传导途径，使用二甲双胍药物以及运动。在这里，让我们更深入地了解一下其中几种执行起来相对容易的方法：
▲图2｜促进长寿的代谢干预手段[27]
图片来源｜Cell.;(4):-.
热量限制CalorieRestriction:CR
定义｜在不导致营养不良的情况下，减少摄入的卡路里。
益处
减轻体重：通常对于超重的人群来说，CR可以帮助减轻体重，从而提供功能性益处（例如减少关节负荷）来改善生活质量。
增加自噬反应：除了CR的物理益处之外，它还是构成人体组织中自噬的有效诱导物。CR通过营养传感器（如SIRT1，AMPK和MTORC1）触发有益的自噬反应，这种反应与FOXO1的激活有关。同时，FOXO1也起到保护端粒酶活性的作用[15]。（点击阅读??《用饮食提高细胞自噬——延缓衰老的钥匙??》）
自噬与抗衰老：增加的自噬活性具有多种抗衰老作用，因为它促进有效细胞器的质量控制，支持干细胞活性，改善免疫功能，并抑制恶性转化。
小科普
FOXO1：ForkheadboxproteinO1，是一种转录因子，主要通过改变胰岛素信号传导来调节糖异生和糖原分解。
证据
模式生物：研究表明，卡路里限制延长了从酵母到非人类灵长类动物的所有物种的寿命[16]。
啮齿动物模型：研究人员发现间歇性禁食和运动可以调节食欲，增加葡萄糖代谢，改善心血管和胃肠系统的自主控制，从而起到调节局部和全身抗衰老的功效[17]。
建议｜间歇性的CR在人类中更加可行，并且可以通过这样的方法来提供足够的营养。例如5：2膳食方案，已有很广泛的的运用。（点击阅读??《「极养直播间」轻断食：最灵活有效的抗衰、减肥方案？｜潘元龙博士专访》）。
蛋白质/氨基酸限制Protein/AminoAcidRestriction
1蛋白质/氨基酸限制与抗衰老蛋白质限制｜选择性蛋白质限制，可以使年龄在50-65岁的人中血清IGF1的水平降低。IGF1的降低与癌症发病率和全因死亡率的减少相关[18]。值得注意的是，循环IGF1的减少并不能通过CR产生[19]。
氨基酸限制｜一项实验表明，在热量相同的情况下，去掉单一氨基酸:甲硫氨酸，这样的膳食方案可以延长多种模型生物体，从酵母到啮齿动物的寿命[16]。
1对于热量和蛋白量限制的膳食方案(FastingMimickingDiet)，正在被研究和
