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晶晶
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金黄色葡萄球菌菌血症（Staphylococcusaureusbacteremia,SaB）的死亡率高达到20-30%。另外，SaB患者的疾病严重程度以及预后表现明显不同，一些患者在一期治疗时即可清除病原体，而另一些患者则无法解决感染问题。长期的菌血症将会导致患者免疫反应失调从而造成较高的死亡率。同时，也正是因为SaB患者之间的异质性导致了确定最佳治疗方案的复杂性。目前，针对SaB患者的常规治疗方法就是使用广谱抗生素。但这一治疗方案存在的最大问题就是血液培养的成功率以及评估抗生素敏感性需要花费一定的时间。对于患者来说，任何干预治疗的延迟都会加剧其死亡。
年9月3日，美国加州大学圣地亚哥分校药理学系DavidJ.Gonzalez研究组在Cell杂志上发表文章MortalityRiskProfilingofStaphylococcusaureusBacteremiabyMulti-omicSerumAnalysisRevealsEarlyPredictiveandPathogenicMolecularSignatures，该工作通过代谢组学以及多种定量蛋白质组学对超过份SaB患者血清样本进行分析，构建了一个在感染早期宿主产生的免疫应答生物标志物的整体概况，从而进一步探讨在临床表现数小时内测定的宿主反应是否能准确预测死亡率风险，最终为适当的个性化治疗提供依据。
作者通过标准的蛋白质组工作流程以及转录后修饰和代谢组学等方法对25份正常人血清、99份SaB幸存者血清以及76份SaB死亡病人的血清进行分析，最终个蛋白（所有样本中均能检测到的蛋白有个），个代谢组学特征分子（个代谢组特征分子存在于所有的样本）以及个修饰肽（个修饰肽存在于所有的样本中）得到量化。对这些分子进行层次聚类分析发现对照组与感染组之间呈现明显的离散现象，相比之下SaB幸存组与死亡组之间相互交织，这说明两组之间的差异是非常微妙的。然而，在聚类树状图中观察到死亡组和存活组之间存在分层现象，这表明这些分子存在成为定义死亡率生物标志物的可能。
图1SaB患者血清的多组学分析
随后，通过综合考虑集成特征选择（ensemblefeatureselection,EFS）以及Mann-WhitneyU(MWU)秩和检验的方法对生物标志物进行排序。结果显示在血清水平呈现降低趋势的主要蛋白生物标志物是胎球蛋白B（fetuinB），肝素辅助因子II（heparincofactorII），肌肽二肽酶1（carnosinedipeptidase1）；呈现升高水平的主要生物标志物包括SVEP1、半胱氨酸蛋白酶抑制剂B（cystatinB）以及肺表面活性物质相关蛋白B（pulmonarysurfactant-associatedproteinB）。另外，对代谢组学数据应用类似的方法，作者也发现了排名较高的一些分子。最后，作者又通过酶联免疫吸附试验（enzyme-linkedimmunosorbentassays，ELISA）进一步对胎球蛋白B进行验证，结果表明低胎球蛋白B（2.2mg/mL）的患者与高铁蛋白B的患者相比，生存率显著降低。总的来说，这些结果展现了一系列与SaB死亡率相关的生物标志物。
接下来，作者发现质谱分析中捕获的肽富含转录后修饰。为了充分利用这些特征，人们采用能够容忍转录后修饰的搜索方法鉴定出与SaB相关的转录后修饰。同时人们发现经过修饰的肽显示出更强的SaB感染或死亡的预测能力。除了定义用于预测SaB死亡率的生物标志物外，作者还试图利用多组分数据进一步了解血清中与SaB相关的蛋白以及代谢物，并识别蛋白质和代谢物之间的关系。
图2SaB死亡患者代谢功能障碍的检测
除此之外，研究中许多结果表明SaB死亡率的最具预测性的特征在于宿主新陈代谢的广泛重编程。作者量化了IGF信号通路中的每一个成员，这些信号通路在病理相关蛋白模块中显示出不同的调节。经研究发现SaB死亡率与IGFBP三元复合物的减少和二元复合物的增加有关，从而导致循环中IGFs水平的降低。鉴于IGF系统与SaB死亡率的显著关联以及IGF在新陈代谢中的作用，作者又试图进一步了解这种代谢功能障碍并建立起非特异性脓毒症与SaB之间的联系。
同样在代谢组学数据中作者也发现了代谢功能障碍的证据。最突出的单一特征是甲状腺素（T4），它是宿主代谢的主要调节因子。T4是二种比较分析中排名靠前的生物标志物。作者注意到甲状腺素结合球蛋白和转甲状腺素的趋势相似，这两种蛋白都能结合并稳定循环中的T4，进一步支持T4水平的降低。非特异性脓毒症期间的甲状腺功能不全是一个很好的例子，但以前并没有将它与SaB感染或死亡率相关联。另一个说明SaB死亡率与代谢相关的现象是在SaB死亡率病人中AC丰度升高，因此确定这些化合物的分子结构及其对脂肪酸代谢的影响将使我们对与SaB患者疾病程度相关的代谢功能障碍有更深入的了解。
随后，作者设计了一种计算方法，利用功能性蛋白质关联网络从蛋白质组学数据中推断主要细胞因子家族的相对重要性。为了对该方法进行基准测试，作者将这些结果与ingenuitypathwayanalysis（IPA）进行比较，最终发现细胞因子预测得分在两种策略之间高度相关，尤其是对于IL-6、TGF-b1、TNF、IL-1b和IL-10。分析发现以上大部分细胞因子与死亡病人中的蛋白相关，为进一步确定疾病相关途径以便在功能研究中进行测试奠定基础。
最后，作者利用SaB小鼠模型证明了刺激甲状腺激素系统和脂联素受体对于SaB小鼠具有保护作用。
总上所述，作者在本研究中提供了一个SaB预后生物标志物的资源库。结合蛋白质组学和代谢组学技术，从临床上收集的份血清样本中识别出超过个特征分子。并使用多种计算策略来研究血清的复杂性，完整的呈现了宿主对感染的早期反应。本研究中发现的生物标志物的预测能力远远超出了先前所报道的标志物，特别是当其结合使用的时候。最后，作者用SaB小鼠模型验证了死亡率相关途径的生物学作用。此研究结果为发展预后测试开辟了途径，该测试可以在足够早的时候识别出高危患者，从而触发严密的监测和干预措施。
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本文编辑：佚名
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