精神癫痫性脑病是一种临床和遗传异质性的破坏性疾病，其特点是严重的癫痫发作伴有发育迟缓或退化。在一些病例中，已经确定了遗传病因。这些基因的种系突变导致不同的病理生理缺陷，包括离子通道功能障碍、突触损伤、转运体缺陷和代谢异常，如糖基化途径缺陷。然而，许多癫痫性脑病的遗传原因仍不清楚。
糖基化的缺陷导致了多例罕见的人类病例遗传疾病，大部分影响中枢和/或周围神经系统。患者通常表现为发育迟缓或智力残疾、癫痫发作、神经病变等多器官系统的代谢异常。添加正确的糖链（聚糖）蛋白和脂质显着影响它们的功能。UGDH编码催化转化的该酶。UDP-GlcA不仅需要通过葡萄糖醛酸化来解毒，但也是合成葡糖胺聚糖的专性前体。
我们鉴定出来UGDH是一个常隐的人类发育性癫痫性脑病的致病基因。从25个家系的30个病人中，找到了UGDH的biallelicgermline突变。然后用功能试验进行验证，证实了该基因突变的致病性。
致病位点的鉴定
对先证家系进行外显子测序，该家系有三名患者，对其中两位进行外显子测序，没有发现已知的神经性疾病的基因。根据家系分析，推测为隐性遗传或者为复合杂合，于是发现了在UGDH上c.CT的突变，该突变影响保守结构域（使用phyloP-way来鉴定出得分为9.43）。人群频率很低（EVS、ExAC中的MAF为0.%），CADD的分数为33。过滤标准为：
(i)frequencyinpublicdatabases(ExAC10minorallelefrequency(MAF)0.1%)
(ii)presentin5familieswithinGENESIS(～4,exomes)
(iii)conserved(PhyloP-wayscore2orPhastCons(vertebrategenomes)0.75)
(iv)CADDscore12
(v)sufficientqualityscores(GenotypeQuality75)
去GENESIS数据库、EuroEPINOMICSRESConsortium、GeneMatcher寻找其他的病人。找到了24个家系的27个病人。均为biallelicmutation的病人。
突变功能的分析
UGDH有三个结构域，NAD-binding，UDP-binding，bridgeregion。所有突变情况如下：
找到之前样品，做了WT分析。证明有表达的降低。
还用了酶活性分析，以及其他的细胞实验来验证该基因的功能，包括斑马鱼的模型、荧光染色等，在此不在详细描述。
总结
文章找到了一个非常的典型的家系，然后利用隐性纯合模型，发现了一个罕见突变。之后，从积累的共享数据库中，找到了类似家系，进一步确认了该突变。
referenceHengel,H.,Bosso-Lefèvre,C.,Grady,G.etal.Loss-of-functionmutationsinUDP-Glucose6-Dehydrogenasecauserecessivedevelopmentalepilepticencephalopathy.NatCommun11,().
本文编辑：佚名
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